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Spitzenmedizin mit Herz

AG Atherogenese

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Übersicht

Entzündungsprozesse in der Atherosklerose

Atherosklerose und daraus entstehende Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall stellen die häufigste Todesursache in den westlichen Zivilisationsgesellschaften dar und nehmen auch in der übrigen Welt immer mehr zu. Das Verständnis der Pathomechanismen, die der Atherogenese zu Grunde liegen, hat in den letzten Jahrzehnten eine grundlegende Revolution erfahren. Zunächst alleinig als eine Fettspeicherkrankheit betrachtet, haben umfangreiche Daten aus Grundlagenforschung und Klinik deutlich gemacht, dass entzündliche Prozesse als Schlüsselfaktoren in der Entstehung atherosklerotischer Läsionen anzusehen sind.

Nach derzeitigen Wissenstand ist die “response-to-injury“-Theorie oder auf deutsch "Antwort-auf-Verletzung-Theorie" das aktuelle Erklärungsmodell für die Pathogenese der Atherosklerose. Die Atherogenese wird nach diesem Modell ausgelöst durch eine Aktivierung des Endothels durch bestimmte Lipidkomplexe, Zytokine, Wandscherkräfte im Gefäß und weitere Stressfaktoren. Die Aktivierung des Endothels geht mit der Expression bestimmter Adhäsionsmoleküle und Chemokine einher. Daraufhin können sich zirkulierende Immunzellen wie Monozyten und T-Zellen an das aktivierte Endothel anhaften und in die entstehenden Läsionen einwandern. Diese Entzündungszellen nehmen in der entstehenden Plaque modifizierte Lipide auf, woraufhin sie diverse entzündungsfördernde Zytokine ausschütten, was zu einem diskontinuierlichen Wachstum der Plaques bis hin zur klinisch symptomatischen Ischämie führt. Weiterhin können diese Entzündungsprozesse die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix verändern. Hierbei wird die Synthese von Kollagen vermindert, während der Abbau von Kollagen gefördert wird, was zu einer Schwächung der fibrösen Kappe führt und sie rupturanfällig macht. Die Ruptur einer Plaque in einer Herzarterie führt in der Regel zu einem plötzlichen Gefäßverschluß mit daraus resultierendem Herzinfarkt.

Unsere Arbeitsgruppe interessiert sich für diese inflammatorischen Mechanismen die in der Entstehung der Atherogenese eine Rolle spielen. Im Besonderen arbeiten wir daran, die Rolle von zentralen Signalwegen der wichtigsten pro-atherogenen Zytokine wie zum Beispiel von Mitgliedern der TNF-Rezeptor-Familie aufzuklären. Wir glauben dass diese Herangehensweise der Entwicklung von kausalen und selektiven Therapiestrategien von Nutzen ist.

In einem weiteren Schwerpunkt unserer Forschung untersuchen wir inflammatorische Mechanismen, die Entzündungsprozesse und metabolische Erkrankungen wie Diabetes, Insulinresistenz oder Adipositas mit der Atherogenese verknüpfen, denn eine Beschleunigung der Atherogenese durch metabolische Erkrankungen stellt derzeit einen der größten Risikofaktoren dar.

Ein dritter und letzter Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe befasst sich mit Entzündungsprozessen beim akuten Myokardinfarkt. Auch hier spielt die Einwanderung unterschiedlicher Populationen von Entzündungszellen eine wesentliche Rolle für den myokardialen Schaden als auch die Regeneration.

Derzeit bearbeiten wir folgende Projekte

  • Die Rolle von TNF-Rezeptor-assoziierten Faktoren (TRAFs) bei    Gefäßerkrankungen, metabolischem Syndrom und Myokardinfarkt
  • Beschreibende und Funktionelle Charakterisierung von CD40L-Mac-1Interaktionen in unterschiedlichen entzündlichen Erkrankungen
  • Die Rolle CD40L-anhängiger Signalwege im metabolischen Syndrom - Zelltypspezifische Beiträge des CD40/CD40L Symptoms zur Atherogenese - Die Rolle purinerger Rezeptoren bei Gefäßerkrankungen
  • Die Rolle von SYK (spleen tyrosin kinase) bei Gefäßerkrankungen
  • Entzündliche Mechanismen an der Schnittstelle von metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen
  • Charakterisierung neuer Entzündungsmarker bei kardiovaskulären Erkrankungen

Lage

Labor Prof. Dr. Zirlik
Molekulare Kardiologie
Universität Freiburg
Breisacherstrasse 33
79106 Freiburg, Germany

Atherosclerosis – a chronic inflammatory disease

Atherosclerosis and its clinical complications such as myocardial infarction and stroke represent the leading causes of death in developed countries and are on the rise in the rest of the world. Over the past decades the understanding of the pathomechanisms underlying atherogenesis has been revolutionized. While formerly considered a mere lipid storage disease, extensive basic and clinical data led to the appreciation of inflammation as the key initiator of atherosclerotic lesion formation.

According to the current “response-to-injury” model, the initiation of atherogenesis involves activation of the endothelium by certain lipid formulations, cytokines, shear stress, and other stressors resulting in expression of adhesion molecules and chemokines. Circulating inflammatory cells such as monocytes and T-cells adhere to the activated endothelium and migrate into the nascent lesions. Upon uptake of modified lipids inflammatory cells produce a plethora of pro-inflammatory cytokines within the plaque leading to a discontinuous plaque growth and clinical symptoms of ischemia. Ultimately, these inflammatory processes may alter the extracellular matrix metabolism by inhibiting collagen synthesis and promotion of collagen break down, rendering the fibrous cap of a plaque weak and prone to rupture. Plaque rupture in the arteries of the heart commonly results in abrupt vessel occlusion leading to the clinical condition known as myocardial infarction.

Our group shares a profound interest for the inflammatory mechanisms that orchestrate this pro-atherogenic scenario. Particularly we are determined to elucidate pivotal signalling pathways of the major pro-atherogenic cytokines such as the members of the Tumor Necrosis Factor (TNF) receptor family. We believe that this strategy will facilitate the development of causal and selective means of therapeutic intervention.

Furthermore we explore inflammatory mechanisms linking inflammation and metabolic disease such as diabetes, insulin resistance, and obesity with atherogenesis since metabolic disease represents the most prominent promoter of atherogenesis in our times.

The third and last major interest of our group comprises inflammatory processes during acute myocardial infarction. Also in this disease entity diverse populations of inflammatory cells play a pivotal role in the pathogenesis accounting for both myocardial damage as well as regeneration.

Currently we focus on the following projects:

  • The role of TNF receptor-associated factors (TRAFs) in cardio metabolic disease 
  • Descriptive and functional characterization of CD40L-Mac-1 interactions in vascular disease
  • CD40L-induced adipose/endothelial dysfunction
  • Purigenic signalling in atherosclerosis and associated sequelae 
  • The role of SYK in acute and chronic cardio metabolic disease 
  • Central mechanisms at the interface of metabolic and cardiovascular disease 
  • Characterization of new biomarkers in cardiovascular disease
Labor

Prof. Dr. Zirlik
Telefon: +49 761 270-70380
Telefax: +49 761 270-70060

Sekretariat Klinik
Telefon: +49 761 270-34415
Telefax: +49 761 270-34426