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Spitzenmedizin mit Herz

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AG: Klinische Thrombozytenforschung und kardiovaskuläre Biomarker

Kurzvorstellung

Thrombozyten spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung und Progression arteriosklerotischer Erkrankungen. Daher stellt die medikamentöse Hemmung der Thrombozytenfunktion einen wichtigen Aspekt bei der Behandlung dieser Krankheitsbilder dar. Allerdings sprechen nicht alle Patienten gleich auf die verschiedenen hierfür zur Verfügung stehenden Substanzen an.

Unsere Arbeitsgruppe hat in einer Reihe von klinischen Studien mit insgesamt über 3000 Patienten unter anderem gezeigt, dass das unterschiedliche Ansprechen auf Thienopyridine wie z. B. Clopidogrel bei stabilen Patienten mit dem Auftreten von ischämischen Ereignissen wie z.B. Myokardinfarkten korreliert. Auch wurden genetische Mechanismen und klinische Faktoren identifiziert, welche die Wirkung von Clopidogrel beeinflussen. Weitere prospektive Studien unserer Arbeitsgruppe untersuchten den Einfluss zellulärer Faktoren wie beispielsweise von unreifen Thrombozyten auf das Ansprechen von Thienopyridinen – ebenso wieder der zugrunde liegenden zellulären Mechanismen. In prospektiven, randomisierten Studien werden aktuell neue Therapieoptionen für eine raschere und konsistentere Hemmung der Thrombozytenfunktion während perkutanen Koronarinterventionen untersucht.

Ein weiterer Schwerpunkt  unserer Arbeitsgruppe ist die Erforschung der klinischen Bedeutung und Anwendbarkeit von Biomarkern wie z.B. kardialem Troponin oder soluble fms-like tyrosine kinase-1 insbesondere bei klinisch stabilen Patienten. Hierfür wurden bislang mehrere Kohorten mit insg. über 4000 Patienten mit verfügbaren Biomarkerdaten aufgebaut. Es konnte mit diesen Daten unter anderem gezeigt werden, dass die prognostische Bedeutung von kardialem Troponin unabhängig davon ist, ob ein Patient eine koronare oder andere strukturelle Herzerkrankung hat oder nicht. In einer aktuellen, großen prospektiven Studie werden Algorithmen zur raschen Infarktdiagnose bzw. –ausschluss weiter entwickelt und validiert.

Mitarbeiter
Dr. med. Christian M. Valina

Dr. med. Christian M. Valina
Oberarzt

E-Mail: christian.valina@universitaets-herzzentrum.REMOVE-THIS.de

Dr. med. Michael Amann
Facharzt
E-Mail: michael.amann@universitaets-herzzentrum.REMOVE-THIS.de

Dr. med. Felix Gaiser
Assistenzarzt
E-Mail: Felix.Gaiser@universitaets-herzzentrum.de

Studienassistentinnen

Stefanie Waldmann-Kittler
Ulrike Maier
Cordula Jarvers

Aktuelle Doktoranden
Alexander Titow

Alexander Titow

Jasmin Stöckle

Sandra Schwenk

Alexander Kille

Weitere Doktoranden sind herzlich willkommen!

Ehemalige Mitarbeiter

  • Dr. med. Timo Bömicke
  • Dr. med. Valentin Wennekes-Neagu
  • Dr. med. Christian Stratz
  • Dr. med. Pascal Kleiner 

Ehemalige Doktoranden

  • Devine Frundi
  • Philipp Blanke
  • Benjamin Fischer
  • Katharina Andris
  • Barbara Müller
  • Pascal Kleiner
Iris Younas

Iris Younas

ELEVATE-TIMI 56 (2010-2011, durchgeführt zusammen mit der TIMI Study Group, Harvard Medical School, Boston)

  • Die ELEVATE-TIMI 56 Studie untersuchte, ob bei Patienten mit genetisch bedingtem vermindertem Ansprechen auf Clopidogrel durch eine Dosisänderung eine ähnliche Thrombozytenfunktionshemmung erreicht werden kann wie bei Patienten ohne diese genetische Prädisposition (CYP2C19*2 Polymorphishmus). Es zeigte sich, dass durch eine Steigerung der Erhaltungsdosis von Clopidogrel auf 225mg täglich eine vergleichbare Wirkung bei Patienten mit einer heterozygoten Mutation erzielt werden kann. Bei Patienten mit homozygoter Mutation war dieses Ziel aber selbst bei Gabe einer Erhaltungsdosis von 300mg Clopidogrel nicht erreichbar.

    Trialdesign und Ergebnisse

ExcelsiorLOAD (2014-2015)

  • Die randomisierte ExcelsiorLOAD Studie untersuchte, inwieweit durch die Gabe von verschiedenen Bolusdosen von Prasugrel ein schnellerer Wirkeintritt verglichen zur Gabe einer Bolusdosis von 600mg Clopidogrel bei stabilen Patienten vor koronarer Stentimplantation erreicht werden kann. Es zeigte sich, dass eine Bolusdosis von 60mg Prasugrel einen doppelt so schnellen Wirkeintritt wie 600mg Clopidogrel bewirkt und bereits nach 1 Stunde einen Effekt vergleichbar mit der maximalen Wirkstärke von Clopidogrel erzielt. Präspezifizierte Subgruppenanalysen analysierten den Effekt von unreifen Thrombozyten auf die Wirkung der getesteten Studienmedikation.

    Trialdesign und Ergebnisse

ExcelsiorLOAD2 (2015-2016)

  • Die ExcelsiorLOAD2 Studie verglich randomisiert verschiedene Umsetzungsstrategien von einer intravenösen auf eine orale Therapie mit einem P2Y12-Rezeptorinhibitor. Das zentrale Ergebnis dieser Studie war, dass eine Bolusdosis von 60mg Prasugrel eine ausreichende Plättchenfunktionshemmung entfalten kann, selbst wenn diese zu Beginn einer 2-stündigen Infusion von Cangrelor gegeben wird und obwohl eine Interaktion zwischen beiden Medikamenten beschrieben wurde. Präspezifizierte Subanalysen untersuchten auch bei dieser Studie den Einfluss von unreifen Thrombozyten auf die Wirkung der Studienmedikation.

    Trialdesign und Ergebnisse

FastMI (2016 - aktuell) 

  • Ziel der FastMI Studie ist es in Zusammenarbeit mit der Deutschen Herzstiftung den neuen 1-Stunden Troponin Diagnosealgorithmus für den akuten Myokardinfarkt der European Society of Cardiology in einem Hochrisikokollektiv zu evaluieren. Dafür werden aktuell 1500 Patienten mit Verdacht auf akuten Herzinfarkt in diese Studie eingeschlossen.

ProRadial (coming soon)

  • TIMI Study Group, Boston, USA (Prof. Braunwald, Dr. Mega, Prof. Sabatine, Prof. Wiviott, Prof. Giugliano)
  • Medizinische Klinik und Poliklinik I, Ludwig-Maximilians Universität München (Prof. Dr. Sibbing, Prof. Dr. Mehilli)
  • Universitätsspital Basel, Schweiz (Prof. Müller)
  • Institut für Mikro- und Informationstechnik der Hahn-Schickard-Gesellschaft e.V., Universität Freiburg
  • Trois-Chêne Hospital, Geneva University Hospitals, Schweiz (Prof. Dr. Reny)
  • Center for Medical Biometry and Medical Informatics, Universität Freiburg (Prof. Dr. Hauschke)
  • Institute of Experimental and Clinical Pharmacology, Universität Erlangen (Prof. Dr. Fromm)
  • Klinik für Herz- und Gefäßchirurgie, Universität Freiburg (Prof. Siepe)
  • Institut für Experimentelle Kardiovaskuläre Medizin, Universität-Herzzentrum Freiburg ∙ Bad Krozingen (Prof. Kohl)
  • Universitätsklinikum Heidelberg (Prof. Dr. Giannitsis)
  • Clinical Translation Sciences Institute, University of Maryland, Baltimore, USA (Prof. Alan R. Shuldiner)
  • University of Florida College of Medicine-Jacksonville, Jacksonville, USA (Prof. Angiolillo)
  • TAmiRNA GmbH, Wien, Österreich (Dr. Hackl)
  • 2007 AstraZeneca Fonds Forschungsförderung
  • 2007 August Wilhelm und Lieselotte Becht-Forschungspreis
  • 2009 Stipendium der Deutschen Herzstiftung
  • 2010 Early Career Investigator Award of the 6th Annual Platelet Colloquium
  • 2011 W.Proctor-Harvey-Preis der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
  • 2014 Forschungsförderung der Deutschen Stiftung für Herz- und Kreislaufforschung
  • 2017 Forschungsförderung der Deutschen Herzstiftung
  • 2017 Andreas-Grünzig-Forschungspreis der DGK

Neumann FJ, Hochholzer W, Pogatsa-Murray G, Schömig A, Gawaz M:
Antiplatelet effects of abciximab, tirofiban and eptifibatide in patients undergoing coronary stenting.
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Antiplatelet response to the 150-mg maintenance dose of clopidogrel in patients with insufficient platelet inhibition after clopidogrel loading for elective coronary stent placement.
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Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction.
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Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti S, Steuer S, Stelzig C, Hartwiger S, Biedert S, Schaub N, Buerge C, Potocki M, Noveanu M, Breidthardt T, Twerenbold R, Winkler K, Bingisser R, Mueller C:
Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays.
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Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and of major demographic characteristics on residual platelet function after loading and maintenance treatment with clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement.
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Impact of soluble fms-like tyrosine kinase 1 and placental growth factor serum levels for risk stratification and early diagnosis in patients with suspected acute myocardial infarction.
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Incremental Value of High-Sensitivity Troponin T for Risk Prediction in Patients with Suspected Acute Myocardial Infarction.
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Impact of smoking on antiplatelet effect of clopidogrel and prasugrel after loading dose and on maintenance therapy.
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Schaub N, Reichlin T, Meune C, Twerenbold R, Haaf P, Hochholzer W, Niederhauser N, Bosshard P, Stelzig C, Freese M, Reiter M, Gea J, Buser A, Mebazaa A, Osswald S, Mueller C:
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How safe is the outpatient management of patients with acute chest pain and mildly increased cardiac troponin concentrations?
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Irfan A, Twerenbold R, Reiter M, Reichlin T, Stelzig C, Freese M, Haaf P, Hochholzer W, Steuer S, Bassetti S, Zellweger C, Freidank H, Peter F, Campodarve I, Meune C, Mueller C:
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Haaf P, Drexler B, Reichlin T, Twerenbold R, Reiter M, Meissner J, Schaub N, Stelzig C, Freese M, Heinzelmann A, Meune C, Balmelli C, Freidank H, Winkler K, Denhaerynck K, Hochholzer W, Osswald S, Mueller C:
High-sensitivity cardiac troponin in the distinction of acute myocardial infarction from acute cardiac noncoronary artery disease.
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Micro-array profiling exhibits remarkable intra-individual stability of human platelet micro-RNA.
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Does it Make Sense to Combine Statins with Other Lipid-Altering Agents Following
AIM-HIGH, SHARP and ACCORD?
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Nührenberg TG, Trenk D, Leggewie S, Ristau I, Amann M, Stratz C, Hochholzer W, Valina CM, Neumann FJ:
Clopidogrel pretreatment of patients with ST-elevation myocardial infarction does not affect platelet reactivity after subsequent prasugrel-loading: Platelet reactivity in an observational study.
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Stratz C, Nührenberg T, Fiebich BL, Amann M, Kumar A, Binder H, Hoffmann I, Valina C, Hochholzer W, Trenk D, Neumann FJ:
Controlled type II diabetes mellitus has no major influence on platelet micro-RNA expression. Results from micro-array profiling in a cohort of 60 patients.
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Hochholzer W, Ruff CT, Mesa RA, Mattimore JF, Cyr JF, Lei L, Frelinger AL, Michelson AD, Berg DD, Angiolillo DJ, O'Donoghue ML, Sabatine MS, MegaJL:
Variability of individual platelet reactivity over time in patients treated with clopidogrel – insights from the ELEVATE-TIMI 56 trial
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Nührenberg TG, Stratz C, Leggewie S, Hochholzer W, Valina CM, Gick M, Kirtane AJ, Stone GW, Neumann FJ, Trenk D:
Temporal variability in the antiplatelet effects of clopidogrel and aspirin after elective drug-eluting stent implantation. An ADAPT-DES substudy.
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Reny JL, Fontana P, Hochholzer W, Neumann FJ, Ten Berg J, Janssen PW, Geisler T, Gawaz M, Marcucci R, Gori AM, Cuisset T, Alessi MC, Berdagué P, Gurbel PA, Yong G, Angiolillo DJ, Aradi D, Beigel R, Campo G, Combescure C:
Vascular risk levels affect predictive value of platelet reactivity for the occurrence of MACE in clopidogrel treatment. Systematic review and collaborative meta-analysis of individual patient data.
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Carreras ET, Hochholzer W, Frelinger AL 3rd, Nordio F, O'Donoghue ML, Wiviott SD, Angiolillo DJ, Michelson AD, Sabatine MS, Mega JL:
Diabetes mellitus, CYP2C19 genotype, and response to escalating doses of clopidogrel. Insights from the ELEVATE-TIMI 56 Trial.
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Biener M, Giannitsis E, Kuhner M, Zelniker T, Mueller-Hennessen M, Vafaie M, Trenk D, Neumann FJ, Hochholzer W, Katus HA:
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Hochholzer W, Kleiner P, Younas I, Valina CM, Löffelhardt N, Amann M, Bömicke T, Ferenc M, Hauschke D, Trenk D, Neumann FJ, Stratz C:
Randomized Comparison of Oral P2Y12-Receptor Inhibitor Loading Strategies for Transitioning From Cangrelor: The ExcelsiorLOAD2 Trial.
JACC: Cardiovascular Interventions 2017; 10: 121-129.

Bömicke T, Valina CM, Stratz C, Amann M, Neumann FJ, Hochholzer W:
On-clopidogrel platelet reactivity as predictor for long-term clinical outcome in patients after planned discontinuation of clopidogrel.
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Krankenberg H, Zeller T, Ingwersen M, Schmalstieg J, Gissler HM, Nikol S, Baumgartner I, Diehm N, Nickling E, Müller-Hülsbeck S, Schmiedel R, Torsello G, Hochholzer W, Stelzner C, Brechtel K, Ito W, Kickuth R, Blessing E, Thieme M, Nakonieczny J, Nolte T, Gareis R, Boden H, Sixt S:
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Arbeitsgruppenleiter
Prof. Dr. Willibald Hochholzer

Prof. Dr. Willibald Hochholzer
Arbeitsgruppenleiter
Klinische Forschung und interventionelle Kardiologie

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